平陇之战的硝烟尚未散尽，刘秀已将目光投向了割据巴蜀的公孙述。自新莽末年以来，公孙述凭借蜀道天险与长江屏障，在益州（今四川、重庆及云南、贵州部分地区）建立起稳固的统治，甚至早在建武元年（公元25年）便称帝建号，与刘秀分庭抗礼。如今陇右平定，东汉军队终于可以无后顾之忧地全力南下，这场决定天下归属的终极战役，就此拉开序幕。刘秀制定了“南北夹击”的战略：南线以水师为主，沿长江西上突破三峡天险；北线以陆军为核心，从陇西南下穿越崇山峻岭，两路大军分进合击，直指公孙述的都城成都。
建武十一年（公元35年）三月，东汉南线大军的集结在荆门（今湖北宜昌东南）完成。大司马吴汉率领六万荆州精锐步兵、五千匹战马，自南阳沿汉水南下，与早已在此待命的征南大将军岑彭会师。此时的南线汉军，不仅兵力雄厚，更拥有岑彭精心打造的“楼船水师”——这些战船高数丈，分上下两层，上层士兵可持强弩射击，下层士兵能划桨推进，是突破长江天险的关键力量。
公孙述深知荆门的重要性，在此部署了大将任满、程讯与归降的前南郡割据者田戎，率领数万蜀军扼守江面。他们在江面上横拉粗大的铁链，阻断航道，又在两岸修筑营垒，埋设弩箭，形成一道“水陆联防”的坚固防线。面对如此严密的布防，岑彭并未贸然进攻，而是先派斥候探查敌情，最终定下“火攻破链”之计。
决战之日，岑彭挑选数千名精锐士兵，乘坐轻便的“蒙冲”船（船体包裹牛皮，可防箭石），直冲蜀军的铁链防线。船上士兵手持火把与斧头，待靠近铁链后，先以火把焚烧铁链连接处的木质支架，再用斧头劈砍受热变软的铁链。与此同时，吴汉率领楼船水师紧随其后，以强弩压制两岸蜀军的箭雨。火势蔓延间，江面铁链轰然断裂，蜀军的水上防线瞬间崩溃。岑彭、吴汉乘胜追击，斩杀蜀军大将任满，生擒程讯，田戎率残部狼狈逃往江州（今四川重庆嘉陵江北岸）。
荆门大捷后，长江航道畅通无阻。岑彭率领南线汉军沿三峡逆流而上，长驱直入江关（今四川奉节东）。沿途郡县的蜀军守将见汉军势不可挡，纷纷开城投降，汉军几乎未遇抵抗便兵临江州城下。江州城背靠巴山、前临嘉陵江，城墙高大坚固，且田戎在此囤积了大量粮草，显然是一块难啃的“硬骨头”。岑彭与吴汉商议后决定：留部分兵力围困江州，牵制田戎；主力则由岑彭率领，继续西进，直捣巴蜀腹地。
就在南线汉军突破荆门的同时，北线汉军也在来歙、盖延的率领下，从陇右的河池（今甘肃徽县西北）向蜀中发起进攻。北线的行军路线远比南线艰险，士兵们需穿越秦岭、大巴山的崇山峻岭，沿途多是悬崖峭与狭窄山道，不仅行军困难，还随时可能遭遇蜀军的伏击。公孙述为阻挡北线汉军，派遣大将王元（原隗嚣部将，隗嚣败亡后投奔公孙述）、环安率军驻守河池与下辨（今甘肃成县西北），依托山地地形构筑防线。
来歙深知山地作战的关键在于“速战速决”，他亲自率领精锐部队为先锋，避开蜀军的正面防线，从山间道迂回至蜀军侧后，突然发起袭击。蜀军猝不及防，阵脚大乱，来歙与盖延趁机率领主力全线出击，大败王元、环安军，一举攻破下辨与河池两座重镇。北线防线的崩溃，让汉军得以顺利挺进蜀中，直逼公孙述的北部屏障。
然而，就在北线战局一片大好之际，意外发生了。公孙述见正面难以抵挡来歙，竟暗中派遣刺客，混入汉军军营。一日，来歙正在帐中与诸将商议军务，刺客突然冲出，以匕首刺杀来歙。来歙身受重伤，却强撑着一口气，写下遗书，向刘秀汇报战况与后事安排，随后才闭目而逝。
来歙的牺牲让刘秀悲痛不已，但他并未因此动摇平蜀的决心，立即任命将军刘尚接替来歙，继续率领北线汉军南下。刘尚不负所望，稳定了军心，率军继续向蜀中推进，与南线汉军形成呼应之势。
岑彭率领南线主力离开江州后，一路西进，很快抵达垫江（今四川合川），并顺利攻破了蜀军驻守的平曲（今四川合川东）。平曲的失守，让公孙述意识到汉军已逼近巴蜀核心地带，他紧急调兵遣将，构建新的防线：命大将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率领蜀军主力，驻守广汉（郡治樟潼，今四川樟潼）、资中（今四川资阳），阻挡汉军北上；另派侯丹率领二万精兵，驻守黄石（今四川涪陵东北横石滩），防备汉军迂回。
面对蜀军的双重布防，岑彭再次展现了他卓越的军事智慧。他深知蜀军主力集中在广汉、资中一线，若强行正面进攻，必然会陷入苦战。于是，他制定了“声东击西、迂回奇袭”的战术：首先，命副将臧宫率领部分兵力驻守平曲，多树旗帜、虚张声势，摆出要与延岑率领的蜀军主力决战的姿态，牵制敌军注意力；随后，岑彭亲自率领精锐主力，悄悄撤离平曲，沿长江顺流而下，返回江州附近，再突然折转方向，溯江西上，奔袭黄石。
驻守黄石的侯丹从未想过汉军会突然回师，毫无防备。岑彭率军日夜兼程，以迅雷不及掩耳之势突袭黄石，蜀军大败，侯丹仅率少数残部逃脱。攻破黄石后，岑彭并未停歇，而是率领大军继续沿岷江逆流而上，穿越蜀地腹地，进行了一场长达二千余里的迂回奔袭。这支汉军如同神兵天降，突然出现在岷江中游的武阳（今四川彭山东），蜀军守将惊慌失措，未作抵抗便献城投降。
武阳的失守，让公孙述的都城成都直接暴露在汉军的兵锋之下。岑彭乘胜追击，继续向成都以南的广都（今四川成都南，岷江东北岸）进军。广都是成都的南方门户，一旦失守，成都便无险可守。公孙述得知消息后，惊恐万分，他深知岑彭是东汉军中最难对付的将领，若不除掉他，巴蜀必亡。于是，他故技重施，再次派遣刺客混入汉军军营。
此时的岑彭刚进驻广都附近的营寨，因连续征战疲惫不堪，放松了警惕。刺客趁机潜入帐中，将岑彭刺杀。这位为东汉统一立下赫赫战功的征南大将军，最终倒在了胜利的前夜。
岑彭的牺牲再次给南线汉军带来打击，但刘秀早已做好了应对准备。他接到消息后，立即下令让原本驻守江州的吴汉率领三万大军赶到前线，接替岑彭指挥南线汉军。吴汉虽是一员猛将，却不如岑彭擅长谋略，这也为后续的战事埋下了波折的伏笔。
建武十二年（公元36年）一月，吴汉率领南线汉军继续向成都推进。他首先在鱼腹津（今四川眉山岷江渡口）与蜀军遭遇，凭借兵力优势大败蜀军，随后乘胜进围武阳，并歼灭了前来增援的五千蜀军。攻克武阳后，吴汉率军西进，再次攻破广都，终于兵临成都城下。
此时的吴汉求胜心切，认为成都已是囊中之物，竟不顾刘秀“稳扎稳打、不可冒进”的嘱咐，率领二万步骑兵孤军深入，直扑成都城。公孙述见状，立即派遣大将延岑率领蜀军主力出城迎战。成都城外的平原地带无险可守，蜀军凭借兵力优势将汉军包围，双方激战数日，汉军伤亡惨重，吴汉率残部狼狈突围，退守营寨。
初战失利让吴汉冷静下来，他意识到必须严格遵循刘秀的战术。当晚，吴汉趁着夜色，率领部队悄悄撤出营寨，渡过锦江，与驻守在南岸的副将刘尚合兵一处。两军会合后，汉军兵力重新占据优势，吴汉随即调整部署，构筑坚固营垒，与蜀军形成对峙。
次日清晨，延岑发现汉军主力消失，以为吴汉已逃，便率军追击，结果遭遇汉军的伏击。吴汉、刘尚率领汉军前后夹击，蜀军大败，死伤无数。经此一役，吴汉彻底稳住了战局，并严格按照刘秀“敌疲再攻”的战术，不再主动出击，而是与蜀军在成都、广都之间展开拉锯战。每当蜀军发起进攻，汉军便坚守营垒，消耗敌军体力；待蜀军疲惫撤退时，汉军再出兵追击，歼灭敌军有生力量。
数月的拉锯战，让蜀军的兵力与粮草消耗殆尽，士气低。吴汉见时机成熟，率领汉军对成都发起总攻，先后在成都周边击败多支蜀军，兵锋直抵成都城下。与此同时，北线的刘尚与平定了江州的臧宫也率军赶来，臧宫先是攻克繁（今四川彭县西北）、郫（今四川郫县）两座重镇，彻底切断了成都与外界的联系，随后与吴汉会师，将成都团团围困。
公孙述被困在成都城内，粮草断绝，援兵无望，却仍不愿投降。他在城中招募了五千名敢死士，交由大将延岑指挥，准备与汉军进行最后的决战。决战之日，延岑率领敢死士从成都城南的市桥（今四川成都南郊）突然杀出，汉军猝不及防，阵脚大乱，吴汉险些被擒。
但此时的汉军已今非昔比，吴汉很快稳定军心，他下令隐蔽精锐部队，只派老弱士兵出战，故意示弱，引诱蜀军追击。公孙述见汉军“不堪一击”，认为这是击败汉军的最后机会，竟亲自率领宫中侍卫与剩余蜀军出城参战。就在蜀军追击汉军至预设阵地时，吴汉下令精锐部队全线出击，蜀军瞬间被分割包围，首尾不能相顾。
混战中，公孙述被汉军士兵一箭射中胸部，身负重伤，只得率军退回城中。当晚，公孙述因伤势过重去世。延岑见公孙述已死，成都城内群龙无首，深知大势已去，遂打开城门，率领成都守军向吴汉投降。
随着成都的陷，割据巴蜀十二年的公孙述政权彻底覆灭。自建武元年（公元25年）刘秀在鄗城称帝，至建武十二年（公元36年）平定巴蜀，整整十二年的时间里，刘秀率领麾下将领，先后击败了河北的农民军、关东的割据势力、陇右的隗嚣与巴蜀的公孙述，终于结束了自新莽末年以来长达二十余年的战乱。
这场统一战争，不仅让四分五裂的中国重新归于一统，更让饱经战火的百姓得以休养生息。刘秀登基后，推行轻徭薄赋、与民休息的政策，恢复生产，整顿吏治，开启了东汉王朝的“光武中兴”时代。而吴汉、岑彭、来歙、臧宫等开国元勋的功绩，也永远铭刻在了东汉王朝的历史丰碑之上，成为后世传颂的英雄传奇。
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